Легендарна історія Марко Антоніо Баррери почалася в місті Іцтакалько в Мексиці 17 січня 1974, де він і проживає в даний момент. Після любительської кар'єри, в якій він здобув 56 перемог, зазнав 4 поразки та 5 раз став чемпіоном країни, у листопаді 1989, у віці 15 років, він провів свій перший бій на професійному ринзі. Його суперником тоді став Девід Фелікс, якого він переміг технічним нокаутом у 2 раунді. У поєдинку за титул чемпіона Мексики через два з половиною роки він зустрівся з Жозефіна Суаресом і виграв одноголосним рішенням суддів. Будучи чемпіоном, він п'ять разів відстоювати свій титул в першій найлегшій вазі. 28 серпня 1993 йому випала можливість поборотися за титул NABF проти Едуардо Раміреса, якого він переміг за очками. У 1994 році він вийшов а перше місце в рейтингу WBC і повинен був провести бій з Карлосом Салазаром за право вийти на чемпіонський бій, але не зміг укластися в рамки вагової категорії. Поєдинок, однак, відбувся, Марко впевнено виграв за очками, але право на бій з чемпіоном було втрачено.

Його перший шанс завоювати звання чемпіона світу представився 31 березня 1995, зустрівшись з чемпіоном WBO в напівлегкій вага Даніелем Хіменесом. Контролювали хід поєдинку, він переміг одноголосним рішенням суддів. Протягом 1995 року він провів чотири захисту свого титулу, і жодного разу не був переможеним, маючи за плечима значний послужний список - 39 перемог, 27 нокаутів і жодної поразки.

3 лютого 1996 він зустрівся на той час із найнебезпечнішим своїм супротивником - колишнім чемпіоном IBF Кеннеді Маккинні. Мексиканець повністю домінував протягом усього поєдинку пославши суперника п'ять разів в нокдаун, проте і сам опинившись на настилі рингу один раз. Секунданти Маккинні зупинили бій в останньому раунді. Після цього поєдинку Баррера ще три рази захищав свій титул. Потім слідував цікавий бій з Джуніором Джонсом, який відбувся 22 листопада 1996 року. Баррера добре себе почував на рингу і протягом чотирьох раундів визначено вів у рахунку суддівських записів. Ситуація змінилася в п'ятому раунді, коли Джонс послав Барреру на настил рингу найсильнішим ударом правою в підборіддя. Хоч Баррера і зумів піднятися і продовжити бій, чергову атаку Джонса він не зміг встояти і знову опинився на підлозі, після чого його секунданти вибігли на ринг. Поєдинок був автоматично припинений, і Баррері зарахували поразку зважаючи дискваліфікації. Через п'ять місяців Баррера вийшов на реванш. У початкових раундах він володів ініціативою, але під кінець Джонс активізувався і все-таки виграв одноголосним рішенням суддів.

Потім слідував десятимісячний перерву, після якого Марко зустрівся з Анхелем Росаріо, перемігши його в п'ятому раунді технічним нокаутом. Згодом нокаутувавши ще двох супротивників, він домігся права битися з чемпіоном WBO. 31 жовтня 1998 Баррера повернув собі титул чемпіона в напівлегкій вазі, за три раунди перемігши Річі Вентона. У наступному році Баррера двічі захищав свій титул - проти Пола Ллойда (технічний нокаут у першому раунді) і Пастора Моріна (перемога одноголосним рішенням суддів).

Одним з найбільш яскравих поєдинків Марко Антоніо Баррера провів проти Еріка Моралеса 19 лютого 2000 в об'єднувальному бою за версіями WBC і WBO. Бій був дуже жорстким, обидва бійця були всі в крові, але ніхто не хотів здаватися. Кінцівка поєдинку була дуже напруженою, але двоє суддів в підсумку все-таки віддали перевагу Еріку Моралесу. Багато глядачів визнали рішення несправедливим, а керівництво WBO і зовсім відновило Барреру у званні чемпіона, аргументуючи це тим, що Баррера виграв бій і не заслуговує на те, щоб його позбавляли титулу.

Мексиканець згодом довів, що його не дарма звели в ранг чемпіона. 17 червня він узяв верх над Луїсом Фрейтас, пославши того в нокаут у першому раунді, а 9 вересня того ж року зустрівся з Хосе Вальбуена, вигравши одноголосним рішенням суддів.

7 квітня 2001 його чекав «Непереможений принц боксу» Назім Хамед, який пообіцяв, що в будь-якому випадку нокаутує мексиканця. Хамед намагався нав'язати бій Баррері, намагаючись його нокаутувати з самого початку першого раунду, однак його удари не доходили до мети, у той час як всі удари Баррери потихеньку поторощить «Принца». Незабаром стало ясно, що Хамед нічо не може протиставити Баррері, і з кожним раундом справи в нього йшли все гірше й гірше. У підсумку, Баррера отримав заслужену перемогу одноголосним рішенням суддів і позбавив «Принца» його корон.

Після Баррера провів бій зі своїм співвітчизником Енріке Санчесом і переміг його технічним нокаутом. 22 червня 2002 настав день реваншу з Еріком Моралесом, після 12 Рауно якого всі судді віддають перемогу Баррері. Наступним супротивником був його друг Джонні Тапіа, якого він теж перемагає. Через п'ять місяців Марко зустрівся з ветераном Кевіном Келлі і переміг його технічним нокаутом у четвертому раунді.

Далі Баррера, расчітвая на поєдинок з чемпіоном IBF Хуаном Мануелем Маркесом виходить на бій проти легендарного філіппінця Менні Пакьяо і зазнає нищівної поразки. Поєдинок був остаовлен в 11 раунді після того, як секунданти мексиканця, весь бій спостерігали за побиттям свого боксера, викинули рушник. Після цього бою пішли чутки, що Баррера пішов з великого боксу, але через 7 місяців він повернувся. У листопаді 2008 він з легкістю переміг технічним нокаутом Семмі Вентурі, а в січні 2009 переміг кубинця Фродіса Рохаса.